謝沐風老師關于溶出問答精選
時間:2017-10-31
Q1

 

1. 15min內完全溶出的藥物需要做溶出曲線?

2. 如果參比制劑在0.1mol/l鹽酸中很容易分解,還需要對酸性介質進行研究嘛?做溶出介質的目的主要是選擇最佳的溶出介質還是模擬體內,考察樣品的溶解情況?
3. 溶出度研究,做6粒行不行?

 

 

謝老師:

(1)  需要。但僅做5、10、1530分鐘即可,因15分鐘和30分鐘已至平臺區。
(2)  在測定原料藥在各溶出介質中的溶解度和穩定性時,如發現在某一介質中不穩定,可依據不穩定性程度(即降解速率),酌情考慮測定辦法,如:

立即進樣;

使主成分全部轉變成該物質后測定含量,再推導出主成分溶出量(需知兩者的轉換系數);

通過HPLC法將兩者分離,分別測定。轉變物換算成主成分,最后仍以主成分計算出溶出量。

(4)  測定溶出曲線有很多作用和目的,不僅是為了建立體內外相關性,更為重要的是采用這樣一種手段來剖析肢解固體制劑內在品質!

(5)  眾多法規上均要求做12粒,是從統計學角度出發,當生產規模達幾十萬片、甚至幾百萬片時的考慮。而就目前國內實際生產情況,無論是在研發階段和質量評估階段皆可采用6片,其測定數據已基本被認為具有代表性了。

 

 

 

 

 

 

Q2

 

復方制劑,其中一個API為酸性(pKa 4.5-6.0),另一個APIpKa 6.5-8.5,是分別制粒后壓制成片劑,請問它們應該做哪些溶出介質呢?

 

 

 

 

謝老師:
你好!很高興看到你的提問。建議如下:
(1)  首先分別進行兩物質在不同溶出介質的溶解度測定,觀測pH-溶解度曲線圖在縱坐標4.5~8.0間的情況(是否較為陡峭。
(2)  如平坦、采用通常的四種介質進行研究皆可;如陡峭,建議增加4.5~8.0間,每隔0.5間隔的多溶出介質研究,然后根據實際測定情況,擬定質量標準中的溶出介質。

 

 

 

Q3

有個問題請教,看到你寫的溶出曲線的測定與比較中關于計算時間點的確定,說調釋制劑溶出率80%以上的時間點應不多于一個,調釋制劑選擇溶出率相近的4-6個時間點計算。也就是說調釋制劑的相關系數f2只有這4-6個時間點就可以,沒有必要取10個或8個時間點,我這樣理解對嗎?

 

 

 

 

 

謝老師:

計算f2因子時,n值的貢獻比較大,會出現n值較大,計算結果錯誤地偏高。故日本溶出度試驗指導原則中明確規定n值不得大于6。建議嘗試一下,觀測結果跟n值的關系如何。

 

 

 

 

 

 

Q4

我在做一個水溶性差的藥物的片劑,藥典上規定的溶出條件是:漿法,50轉,0.1mol/L HCl;現在我想做一個原料藥的溶出情況的對照,我采用的是上述條件,然后將適量原料藥直接放入介質中,在不同時間點取樣來繪制溶出曲線。請問通過這樣的試驗能說明原料藥在介質中的溶出情況嗎?能跟我們做出來的片劑做對照嗎?如果不行,應怎樣設計試驗?

 

 

 

 

 

謝老師:

采用原料藥做出來的溶出曲線是不能夠與成品制劑進行對比研究的。其測定通常有以下兩種用途:
(1)  評價原料藥自身特性對溶出度的影響,如粒徑、晶型、顆粒形狀、比表面能等參數。
(2)  評價不同制劑工藝/處方/輔料制成的中間體對于原料藥溶出的改善程度。通過對以上各參數進行優化與篩選來為制劑研發奠定基礎。

 

 

 

 

 

 

Q5

非那雄胺片的溶出度實驗中分別對微孔濾膜0.45um、0.8um規格做了回收實驗,在棄去初濾液10ml后,發現其回收率都低于98%。不符合要求,但是當增加初濾液的體積到25ml時,回收率可以達到98%,但依然存在有一片或者兩片低于此值。當實驗進行到這里的時候,我有點不知所措了!是繼續對不同品規的濾膜做回收,還是改方法取離心沉淀的上清液作樣品液呢?

 

 

 

 

謝老師:

很高興看到您的提問。關于這一問題的原理我本人撰寫的No.11 —— 溶出度測定中應注意的若干問題一文中“2.2 過濾時的損失有詳細論述。此類小規格制劑、由于主成分經微粉化處理后與濾膜間有一個吸附飽和過程,而該過程又會因不同品牌的濾膜有所差異,故即便驗證了不同品牌的濾膜和初濾液棄去的體積數,也不敢保證實際測定時會遇到的各種復雜情況。因此建議采用離心法處理。對于該種處理的異議主要是離心會導致取出液中的樣品繼續溶出的顧慮,其實此概率存在的可能性是極其微小的,即便存在亦不會給實際測定結果帶來顯著性影響。如欲驗證,可采用不同轉速和離心時間予以明辨,觀測其是否有不斷增加趨勢。介于以上考慮,故質量標準中擬定離心法的品種我在藥檢所看到過很多,故請放心采用!其實有更為藝高人膽大的作法:取出后靜置一段時間直接進樣(省略了離心繁瑣步驟)!因為如此小規格制劑,取出后樣品中存在的輔料顆粒堵塞色譜柱的概率亦是極其微小的。我本人自行試驗和在日本學習期間,皆曾如此操作過,幾百針過后皆平安無事,不信一試!

 

 

 

 

 

 

Q6

我最近在做緩釋片的質量標準。對于方法學驗證中的范圍這一項有點疑惑。我對范圍驗證都是做的限度濃度點的回收率試驗,這樣做有時就和準確度驗證有部分重合,不知這樣做是否正確?還有一點,對于釋放度的方法學驗證中范圍這一項的驗證,方法驗證技術指導原則中說對于釋放度,如規定限度范圍為,從1小時后為20%至24小時后為90%,則驗證范圍應為0110%。” 對于下限0%,該采用什么方法進行驗證?我擬采用的方法(1)采用空白片,充分溶解于釋放介質,測定釋放度(理論應為0%),測定六個空白片樣品,報告數據及RSD?;蛘撸?/span>2)棄去0%這一點,驗證釋放度10%、60%、110%三個點,每個點做三個不同濃度的式樣,各測定3次,即測定9次,報告已知加入量的回收率(%)。不知這樣考慮是否正確,還是應該采用其他方法。

 

 

 

 

謝老師:

其中所涉及的均為溶出度測定法的方法學驗證內容。我們有時往往把問題復雜化,其實如下簡便操作即可:
(1) 線性試驗:在溶出量為10%~120%間設計5個點(如10%、20%、40%、80%120%),驗證相關系數大于0.999即可;當然溶出曲線研究時,最小溶出量大于10%。
(2) 精密度試驗:將溶出量分別為10%、40%100%三個濃度溶液,各測定5~6次,計算RSD,皆小于2.0%即可;
(3) 準確度試驗/回收率試驗:取對照品配制成10%、20%、40%、80%120%五個濃度溶液,其中皆分別加入溶出量為100%時對應的輔料量,測定回收率,平均回收率在98.0%~102.0%即可。
(4)《方法驗證技術指導原則》中所述對于釋放度,如規定限度范圍為,從1小時后為20%至24小時后為90%,則驗證范圍應為0110,太過于理論化與書本化了,勿生搬硬套!

 

 

 

 

 

Q7

我們現在研制的一個片劑,主藥不溶于水,也不溶于0.1mol/L的鹽酸溶液。在這兩種介質中溶出度很低,45分鐘達不到30%。而且在水和鹽酸溶液中加入表面活性劑后,溶出度還是很低,那么這種情況下,在水和鹽酸兩種溶出介質中,怎么樣來進行研制產品和原研品種的溶出度比較呢?

 

 

 

 

謝老師:

建議您詳細閱讀一下本人撰寫的“No.5 —— 溶出曲線的測定與比較一文,測定時間:在酸性介質中2小時、在其他所有介質中6小時。

 

放寬試驗參數步驟:首先增加轉速至75/槳板法或120/轉籃法,再增加表面活性劑濃度直至3.0%,如仍未果,再增加轉速至100轉(皆采用槳板法,不再采用轉籃法)。評價標準不是以45分鐘達70%計,而是以連續兩點溶出率均達90%以上、且差值在5%以內時,試驗則可提前結束。

 

如果質量標準中擬定取樣時間點為60分鐘或90分鐘,甚至120分鐘(日本就有很多品種如此擬定),這實則是要求更高!而我國質量標準絕大部分皆擬定為30分鐘或45分鐘,這是要求太低的表現!還望您深入理解為盼! 

 

 

 

 

 

 

Q8

我們做的一個片劑,素片做崩解時限16分鐘,按藥典要求,不合格。但是按標準檢查溶出度,30分鐘取樣溶出95%左右。按照藥典規定,做了溶出度檢查的樣品不再進行崩解時限的檢查,是不是可以判定本品合格。 

 

 

 

 

謝老師:

的確有這樣品種:按照質量標準中的溶出度試驗合格,而崩解時限不合格。其實、這個現象是很正常的,只要搞清楚質量標準中何時應擬定崩解時限、何時應擬定溶出度檢查后(請參照本貼中之前的回復以及所上傳的文章內容)即可迎刃而解了……本品完全可判定為合格!

 

 

 

 

 

 

Q9

 

關于溶出延遲現象解釋,我有點疑問:

(1) 為什么要對有這種現象的片子進行校正后才能比較呢?不校正就不可以比較嗎?

 

 

 

 

謝老師:

經查《日本仿制藥生物等效性試驗指導原則——疑難解答》中如此表述:當參比制劑有溶出延遲滯后現象時,不一定必須對溶出曲線采用延遲時間校正后再行比較,直接比較亦是可以的。但前提是仿制制劑與參比制劑的延遲滯后時間差必須在10分鐘以內。
【注】由于日本仿制藥眾多、故日本厚生省藥品管理局陸續出臺了  《仿制藥生物等效性試驗指導原則(主要針對固體制劑、其中有詳盡的溶出度研究方法)》、  《含量規格不同的口服固體制劑生物等效性試驗指導原則》、  《口服固體制劑處方變更(含其他變更)后生物等效性試驗指導原則》、《固體制劑改變劑型后生物等效性試驗指導原則》,以及這些指導原則的《疑難解答》。本人于去年上半年翻譯了以上所有內容的最新版(2007年版)、并加入了個人注解與詮釋,共六萬五千字。國家藥監局新藥審評中心內部刊物《藥品審評論壇》于2008年第3期刊登了其中的  《仿制藥生物等效性試驗指導原則》。 “采用延遲時間校正溶出曲線的具體實例屆時請詳見《仿制藥生物等效性試驗指導原則——疑難解答》部分。

 

 

 

 

 

 

Q9

 

(2)在溶出試驗時,配制難溶性藥物對照品溶解,先用有機溶劑溶解,然后用其它介質定容,是不是只用目測不混濁等就認為完全溶解呢?

 

 

 

 

謝老師:

是的。肉眼觀察,輕微振搖時無任何固體顆粒懸浮、即可。建議勿采用有機溶劑溶解,再用溶出介質定容的方式。而是采用:有機溶劑溶解并配制成一個高濃度的濃溶液在一容量瓶內,隨后精密量取適量分別用多種溶出介質稀釋的方式;同時該濃溶液還可放置在冰箱內保存以待其后使用,如此便可做到事半功倍!

 

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轉載:藥事縱橫

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